Kanzerogenese

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Bei der chemischen Kanzerogenese kommt es zu Veränderungen des Gewebes und somit zur Störung und am Ende zum Erliegen der Körperfunktionen.
Krebs ist die 2. häufigste Todesursache in Industrienattionen. Es gibt in der Regel eine gesteigerte Häufigkeit mit steigendem Alter. Aufgrund der vielseitigen Auslöser und der langen Latenzzeit ist kaum eine Vorhersage für einzelne Personen möglich.
Eine Krebserkrankung kann eigentlich jedes Organ befallen, meist verlaufen sie bösartig und ohne Behandlung sogar tödlich. Auch die Umgebung ist relevant für die Kanzerogenese. In unterschiedlichen Ländern kommt es zu unterschiedlichen Verteilungshäufigkeiten. Sollte eine Person in ein anderes Land auswandern gleicht er sich statistisch dieser Verteilungshäufigkeit an. Dies konnte anhand von Migrationsstudien ermittelt werden.
Diese Tatsache zeigt, das die Lebensumstände wesentlich wichtiger für die Tumorentstehung sind, als die eigene genetische Disposition.
An der Krebsentstehung sind vorwiegend äußere Faktoren beteiligt: UV-Licht, Viren oder chemische Substanzen.
Die Erkennung der ätiologischen (= auslösenden) Faktoren wird jedoch durch die lange Latenzzeit (10 - 30 Jahre), durch die Vielzahl der Auslöser und durch die zahlenmässig geringe Erhöhung der Tumorhäufigkeit stark erschwert.
Sog. "Berufskrebs" konnten teilweise die Rolle der tumorauslösenden Faktoren aufzeigen.

  • Brustkrebs bei Nonnen (Frauen die keine Kinder bekommen haben eine erhöhte Tendenz Tumoren in der Brust zu entwickeln)
  • Nasenkrebs bei Tabakschnupfern
  • Blasenkrebs bei Anilinarbeitern
  • uvm.

Neben den Berufskrebsen und den Migrationsstudien trugen natürlich die epidemiologischen Studien über die krebserzeugende Wirkung von Tabakrauch wesentlich zur Stützung einer chemischen Ätiologie bei.

Momentane prozentuale Verteilung der Ursachen von Krebserkrankungen:

  • 35% Ernährung
  • 30% Rauchen
  • 7% Sexualverhalten
  • 4% Beruf
  • 2% Luft- und Wasserverschmutzung
  • 2% UV-Strahlung
  • 1% Medikamente

Bösartige oder maligne Tumoren wachsen meist infiltrativ in das umgebende Gewebe ein. Sie können auch die Blutgefäße durchdringen. Sie bilden keinen festes Gebilde, sondern sind in der Lage einzelne Zellen abzusondern. Dies gelangen durch die Blutbahn in andere Gewebe und bilden dort Metastasen, also neue Tumorherde.

Gutartige oder benigne Tumoren wachsen abgekapselt und verdrängen das umliegende Gewebe. Sie sind meist leichter zu Entfernen, da sie räumlich begrenzt sind. Auch sondern sie keine Metastasen ab. Aber auch gutartige Tumorerkrankungen verlaufen ohne Behandlung tödlich. Aufgrund der raumfordernden Eigenschaft kann es dazu kommen, dass das umliegende Gewebe aufplatzt und es so zu inneren Blutungen mit Todesfolge kommen kann.


Tumorentwicklung[Bearbeiten]

Schematische Darstellung der Tumorentwicklung

Initiation: Dies bezeichnet die irreversible Veränderung einer Zelle. Bei der Zellteilung werden die Veränderungen an die Tochterzellen weitergegeben. Häufig wird die Veränderung durch ein relativ schnell ablaufendes genotoxisches Ereignis ausgelöst.

Bei der Promotion erfolgt die bevorzugte Vermehrung der veränderten/initiierten Zellen. Dieser Prozess kann auch über jahre andauern und teilweise auch reversibel ablaufen.

Die Progression bezeichnet eine Zunahme der Wachstumsautonomie über die Jahre hinweg. Es zeigt auch den Übergang von einem gtartigen zu einem bösartigen Tumor an.

Wie auch immer, alle 3 Prozesse haben etwas gemeinsam: Die Protoonkogene werden aktiviert und die Tumorsuppressor werden inhibiert. Präneoplastische Zellen stellen noch kein bösartiges krebsgeschwür dar. Es handelt sich um benigne ZEllhaufen, die kein umliegendes Gewebe infiltrieren. Erst wenn sie weiter wachsen und dann beginnen das umliegende Gewebe zu durchdringen spricht man von malignen oder bösartigen Tumoren. Da sie das Gewebe infiltrieren sind sie auch in der Lage einzelne Zellen (Metastasen) in die Blutbahn abzugeben. Von hier aus verbreiten sie sich im ganzen Körper und können an einer anderen Stelle anheften und dort ein neues Geschwür entstehen lassen.

Hauptsächlich ist die Bildung von elektrophilen Metaboliten für Kanzerogene von entscheidender Bedeutung. Repliziert sich die DNA bevor die z.T. kovalent gebundenen DNA-Addukte oder andere DNA-Schäden repariert wurden kommt es zu permanenten DNA-Schäden.

DNA-Schäden[Bearbeiten]

Die wichtigesten DNA-Schäden sind folgende:
1) Alkylierung
2) Eliminierung einer Base
3) Doppelstrangrüche (durch Aktivierung Calciumabhängiger Endonukleasen)
4) Wasseranlagerungen
5) Substanzanlagerungen
6) Einstrangbrüche (z.B. durch radikale Sauerstoffspezies)
7) Verknüpfung benachbarter Basen
8) Verknüpfung gegenüberliegender Basen
9) Anlagerung von Proteinen

Chemische Kanzerogene[Bearbeiten]

Man kann einige Substanzklassen unterscheiden:

  • direkte Kanzerogene, die elektrophil sind und keine metabolische Aktivierung benötigen. (z.B. Alkylantien)
  • Polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe (sog. PAKs, deren Leitsubstanz Benzo(a)pyren ist)
  • homo- und heterocyclische aromatische Amine (z.B. Benzidin)
  • Nitrosamine (z.B. Dimethylnitrosamin)
  • bestimmte Naturstoffe (z.B. Aflatoxine)

Häufig handelt es sich nicht um reine Initiatoren sondern um sog. komplette Kanzerogene die sowohl initiieren als auch promovieren.

Die Internationale Agency for Research on Cancer definiert Kanzerogene wie folgt:

Stoffe gelten als kanzerogen, wenn sie im Ganztierversuch:

  • Tumoren erzeugen, die nicht spontan auftreten
  • die Inzidenz, also die Häufigkeit, von Tumoren, also auch von spontanen Tumoren, erhöhen
  • die Latenzzeit der Tumorgenese verkürzen
  • die Anzahl der Tumoren pro Tier erhöhen

Das heißt es werden sowohl Initiatoren als auch Promotoren der Kanzerogenese erfasst.